Wilfrid Lupano est né à Nantes en 1971, mais c'est à Pau qu'il passe la plus grande partie de son enfance. Il travaille dans les bars pour financer ses études, il y rencontre deux futurs amis et associés, Roland Pignault et Fred Campoy.
Ensemble, ils réalisent un western humoristique, Little Big Joe (Delcourt) en 2001. Il récidive avec Virginie Augustin et Alim le tanneur, un récit fantastique en quatre tomes, qu'il termine en 2009. Entre-temps, il enchaîne les titres : L'assassin qu'elle mérite, L'Homme qui n'aimait pas les armes à feu, Le Singe de Hartlepool, Azimut...
En 2014, Wilfrid Lupano obtient le Fauve du meilleur polar avec Ma Révérence. Chez Delcourt, il écrit le scénario muet d'Un océan d'Amour pour Gregory Panaccione qui reçoit le prix BD FNAC 2015, puis celui de la série Traquemage. Il est également le scénariste de la série Azimut, dessinée par Jean-Baptiste Andrea, chez Vent d'ouest.
Chez Dargaud, la série Les Vieux Fourneaux, avec Paul Cauuet connait un grand succès et est récompensée par le Prix du Public - Cultura à Angoulême en janvier 2015.
En 2022, il publie avec Ohazar la série humoristique Vikings dans la brume, toujours chez Dargaud.