Sean Murphy est né à Nashua, dans le New Hampshire, en 1980. Il s'intéresse aux comics dès l'école primaire et débute véritablement sa formation artistique à Salem. Après avoir été diplômé de l'université Pinkerton Academy, en 1999, il entre au Massachussetts College of Art de Boston, puis au Savannah College of Art and Design. Diplômé de SCAD, il part pour Hollywood où il travaille pour le jeu vidéo et le cinéma tout en réalisant des pages pour Star Trek, Teen Titans et Batman, Scarecrow: Year One. Off Road est sa première création d'auteur, initialement publiée par Onipress, en 2005.
Peu de temps après, Sean signe un contrat d'exclusivité avec DC Comics et s'installe à New York. Il y réalise pour le label Vertigo les titres qui le feront connaître du grand public : Hellblazer - City of angels, Joe the barbarian, American vampire, Punk Rock Jesus. En 2024, il publie chez Urban Comic Zorro d'entre les morts. Il vit à Brooklyn avec sa femme Colleen, et leurs deux chiens : Red et Bebop.